清华新闻网6月11日电 上世纪五十年代，芭芭拉·麦克林托克斯（Barbara McClintocks）初次在玉米中发现一类能在基因组中出动、调动本人位置的DNA序列——转座子，并在1983年赢得诺贝尔生理学或医学奖。东谈主类基因组中有接近一半的序列由转座子组成，其中，LINE-1（Long interspersed nuclear element-1， L1）占据了东谈主类约17%的基因组序列，是当今东谈主体内独一活跃且具有自主逆转录转座才调的转座子。尽管L1在体细胞中的抒发往往受到扼制女同 a片，但L1在东谈主和小鼠早期胚胎发育的合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）历程中却瞬时高抒发。这不仅阐发L1的抒发受到极其严格和精准的调控，而且示意L1的抒发在关节生理历程具有热切作用。关联词科学界对于L1抒发是怎样被调控的以及L1在基因调控和ZGA中的功能还知之甚少。
6月7日，清华大学人命学院刘念课题组在《当然·遗传学》（Nature Genetics）上在线发表题为“LINE-1回转录转座子激活良友基因抒发”（LINE-1 transcription activates long-rang gene expression）的商论说文。商议提供了第一个对于L1抒发调控的全基因组筛选成果，系统性轻易并考据了L1在长程基因激活中的平方作用，阐释了L1转录怎样促进早期胚胎中ZGA历程的凯旋进行，为相识L1在发育和疾病中的生理学功能提供一个新的视角。
图1.L1的转录水平被功能各样的基因所精密调控，也决定着L1选拔性地斗争并激活良友基因抒发的功能，影响着早期胚胎发育中的ZGA，也可能影响朽迈、癌症和神经系统性疾病等（左）。L1转录激活了小鼠早期胚胎发育中的第一波转录活动（minor ZGA）（右）
刘念课题组恒久从事逆转录转座子调控和功能商议。在之前的责任中，系统轻易了L1转座历程的调控因子，并发现L1不错行为拓扑结构域领域。进一步商议发现，好多影响L1抒发的调控因子与增强子的调控和功能关系（KMT2D， CTBP1， METTL3，METTL14等），这辅导L1可能具有增强子活性。通过系统性挖掘全基因组自转录活性调控区测序（STARR-seq）数据，商议者发现L1 5’ 非翻译区（5’ UTR）具有增强子特征，不错通过不依赖其位置或标的的情势激活基因抒发。商议者使用CRISPRa/i系统靶向L1 5’ UTR，发现L1不错顺利与其远端靶基因物理斗争，当L1被激活时，L1与基因的互相作用变得更强；但当L1千里默时，L1与基因的斗争则会消弱。
为了商量L1在ZGA历程中的作用，商议者领先比拟了东谈主和恒河猴基因组中L1插入趁早期胚胎发育历程中基因的抒发变化，发现L1的谱系特异性插入可能增强ZGA基因抒发。进一步分析发现，小鼠中L1的5’ UTR上也富集增强子信号。因此，商议者使用CRISPRa/i和L1 ASO在小鼠胚胎干细胞中主管L1抒发，发现L1选拔性调控二细胞期特异基因的抒发。小鼠胚胎发育历程中的scRNA-seq和Hi-C大师数据标明L1在early 2-cell手艺就运转抒发，而况顺利与minor ZGA基因互作并激活其抒发。商议者通过在小鼠胚胎的合子手艺打针L1 ASO，发现L1的敲低会损伤合子基因组激活并使小鼠胚胎发育阻截在二至四细胞期。
综上，该商议提供了功能各样的L1抒发调控因子，发现并考据了L1 5’ UTR行为增强子在早期胚胎发育阶段以转录依赖的情势顺利与ZGA基因互作并激活其抒发。由于L1的活跃转座使其仍在东谈主基因组中扩增，因此L1可能在东谈主类基因组中抓续增添新的顺式DNA调控元件，进而影响着东谈主类的多种疾病和发育历程。该责任为商议L1的调控收罗提供了丰富的资源，揭示了L1抒发调控的复杂性和各样性；讲明了为什么L1在胚胎发育历程中被激活，为相识L1在基因组中的功能提供了新的视角。
清华大学人命科学学院、清华-北大人命科学纠合中心副锻练刘念为论文通信作家，清华大学人命科学学院2019级博士生李秀峰、博士后别路垚、CLS神气2016级博士生王洋（齐全业）、博士后洪雅强为论文共同第一作家。商议得到清华大学人命科学学院锻练颉伟、孟安明，副锻练郗乔然，清华大学医学院锻练沈晓骅，清华大学人命科学学院推行动物中心常在、张静的鼎力匡助。商议得到清华-北大人命科学纠合中心、北京生物结构前沿商议中心、国度重心研发谋略、国度当然科学基金、清华大学自主科研谋略、本源公益基金等的营救。
论文流畅：
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01789-5
供稿：人命学院
题图遐想：任帅
剪辑：李华山
审核：郭玲女同 a片