糖尿病影响着民众超5亿东说念主的生命健康。其中，朝上20%的糖尿病患者需要外源性胰岛素调停。关系词，现存的胰岛素制剂时常经皮下打针给药，经受后参加外周血液轮回。胰岛素的调停指数窄，导致胰岛素给药后患者低血糖频发，严重时会危及生命。而健康胰腺中的β细胞能感应血糖水平，精确智能调控胰岛素分泌。其分泌的胰岛素先经肝门静脉参加肝脏，分解中枢降糖作用，随后漫衍至外周，使得东说念主体省略高效安全地放胆血糖水平。因此，模拟东说念主体胰岛素分泌机制，改换胰岛素给药模式，优化其外周起效的秉性，关于胰岛素调停具有进击兴味。
近日，浙江大学药学院/金华接洽院/先进药物递释系统天下要点履行室/基础交叉接洽院交叉原创板块顾臻解说和王金强接洽员团队研发出一种厚味服的糖反馈胰岛素制剂，可在胃肠说念中保护负载的胰岛素，减少其突释及降解，增强经受，并在肝脏造成血糖反馈的胰岛素储库，智能调控胰岛素的开释 （图1）。在1型糖尿病小鼠和猪模子中，该制剂均可竣事一天的血糖放胆扫尾，且无低血糖症状发生。有关接洽近日发表于学术期刊《当然·纳米时刻》，第一作家是浙江大学药学院博士接洽生季康凡，基础交叉接洽院为通信作家单元之一。
图1：糖反馈性胰岛素胶束制剂的造成及糖反馈开释胰岛素线路图
该接洽中，团队合成了一种两亲性团员物（定名为PPF）我想炫耀，其亲水端为两性离子型聚甜菜碱，疏水端为4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修饰的聚2-氨基乙基甲基丙烯酸酯。胶束制剂由PPF与胰岛素-锌离子六聚体自拼装造成。其独到的蠕虫状结构、较小的粒径以及两性离子名义，促进胰岛素在肠说念内高效经受，并在肝脏造成糖反馈的胰岛素储库。
在曩昔血糖要求下，制剂中的胰岛素缓慢开释，有用督察基础血糖的得当。而在高血糖景色下，葡萄糖会与FPBA和洽造成苯硼酸酯键，镌汰团员物疏水端的正电荷密度及疏水性，刺激胰岛素快速开释。履行扫尾标明，在向小鼠灌胃荧光秀美的胶束后，可于小鼠腹部及肝脏区域明晰不雅察到荧光漫衍。该制剂最初将胰岛素开释至肝脏组织，造成从肝脏到外周组织逐渐镌汰的浓度梯度，因此可显耀减少低血糖事件的发生。
在糖尿病小鼠的葡萄糖耐量履行中，葡萄糖打针导致口服制剂组小鼠血糖升高，并使得小鼠血浆胰岛素浓度增多至运行值的2.6倍（图2a，b）。健康小鼠和糖尿病小鼠的血糖钳夹履行扫尾表明披露，口服制剂组的输糖速度分袂是对应甘精胰岛素组速度的6%和60%（图2c）。这10倍的输糖速度辅导，口服制剂组小鼠具有比甘精胰岛素组小鼠更高的血糖水平依赖性血糖废除才能。
图2：a， b，糖尿病小鼠在葡萄糖耐量履行中的血糖变化和血浆胰岛素水平变化情况。c，小鼠血糖钳夹履行中，不同给药组别所需的葡萄糖输注速度。
在自觉1型糖尿病小鼠模子中，一语气七日口服该剂型，不错有用放胆小鼠血糖 (图3a)。在化学引导的1型糖尿病小猪模子中，逐日一次饲喂胶束胶囊，雷同省略有用放胆空心血糖长达一天（图3b）。其中，口服胶束胶囊省略督察曩昔血糖景色达10小时，且在此经过中未不雅察到低血糖情况 （图3c）。与之对比，皮下打针的甘精胰岛素则会导致调停小鼠出现约3.2小时的低血糖 （小于50 mg/dL）。值得雅致的是，该著述所报说念的口服制剂在小鼠体内未导致明显的毒性作用和促炎作用，因此具有较高的生物相容性。
图3：a，糖尿病小鼠在一语气予以口服制剂后的血糖水平变化（蓝色箭头线路食品供给，红色箭头线路口服糖反馈制剂灌胃，玄色箭头线路PBS灌胃）。b，糖尿病小猪口服制剂胶囊后的血糖水平变化。c，糖尿病小猪在调停后，低血糖、曩昔血糖和高血糖景色的捏续时候。
这一血糖反馈性胰岛素口服制剂可显耀进步胰岛素给药的方便性、有用性和安全性，为口服胰岛素制剂的临床更动提供了立异战略与表面扶植。
原文一语气：https://www.nature.com/articles/s41565-024-01764-5
起原：浙江大学药学院公众号